Die Filmhandlung beginnt während der Hochzeitsfeier von Elizabeth Swann und Will Turner in Port Royal. Noch bevor sich beide das Ja-Wort geben können, werden Elizabeth und Will von Lord Cutler Beckett, einem hochrangigen Repräsentanten der Britischen East-India Trading Company, verhaftet. Beide verhalfen im ersten Teil dem Piraten Captain Jack Sparrow zur Flucht, weshalb sie jetzt gehängt werden sollen. Elizabeths Vater, Gouverneur Weatherby Swann, ist machtlos. Beckett verspricht, Elizabeth und Will nicht zu bestrafen, wenn Will ihm Jacks Kompass beschafft. Dieser zeigt stets in Richtung des vom Kompassträger meistgewünschten Objektes.
Jack macht sich unterdessen auf die Suche nach dem Schlüssel zu der Truhe, in der sich Davy Jones' Herz befindet. Jack hatte Davy Jones Jahre zuvor versprochen, ein Jahrhundert lang Mitglied von Jones' Crew zu werden, wenn dieser für ihn die zuvor gesunkene Black Pearl vom Meeresgrund bergen würde. Nun ist Jones auf der Suche nach Sparrow, da dieser seine Schuld einlösen muss. Als Jack von Wills Vater, der inzwischen als Untoter der Crew von Jones angehört, erfährt, dass Davy Jones hinter ihm her ist, befiehlt er, Land anzusteuern.
Will findet Jack auf einer Insel, die von einem Kannibalenstamm bewohnt wird. Die Kannibalen haben Jack zu ihrem Gott ernannt, wollen ihn jedoch im Laufe eines Rituals töten. Die Piraten Pintel und Ragetti kommen ebenfalls auf die Insel, nachdem sie dem Gefängnis in Port Royal entkommen sind. Will, Jack und ihren Begleitern gelingt schließlich die Flucht zur Black Pearl.
Jones kann nur getötet werden, indem sein Herz zerstört wird. Will und Jack erfahren von der geheimnisvollen Tia Dalma, dass Davy Jones' Herz allerdings in einer Truhe auf einer einsamen Insel versteckt ist. Die beiden finden die Flying Dutchman. Davy Jones gibt Jack drei Tage Zeit, ihm 100 Seelen anstatt seiner eigenen zu besorgen. Will bleibt als Anzahlung ebenfalls in Jones' Crew.
Will trifft auf Jones' Schiff seinen Vater: "Stiefelriemen-Bill" Turner. Dieser hilft ihm, den Schlüssel zu der Truhe, die Jones' Herz beinhaltet, zu finden. Schließlich ermöglicht er auch die Flucht seines Sohnes von der "Flying Dutchman". Er gibt ihm außerdem ein Messer mit. Will verspricht, dass er seinen Vater befreien wird, indem er das Messer durch Jones' Herz sticht.
In Tortuga trifft Jack auf James Norrington, der seine Anstellung bei der Royal Navy wegen einer missglückten Jagd auf Jack verloren hat. Norrington wird in die Crew der Black Pearl aufgenommen. Außerdem wird in Tortuga Elizabeth, der die Flucht aus Port Royal gelang, an Bord genommen. Jack nutzt sie, um den Standort der Todestruhe zu finden.
Gemeinsam fahren sie zur Insel Isla Cruces, auf der sich Davy Jones' Herz befindet. Auch Will ist unterwegs zu dieser Insel, verfolgt von Davy Jones und der Crew der Flying Dutchman.
Während Jack Davy Jones' Herz benutzen möchte, um sich selbst von seinem Fluch freizukaufen, hat Will vor, damit seinen Vater zu befreien. Norrington will hingegen Jones' Herz stehlen und es Lord Beckett übergeben, um damit seine eigene Rehabilitation zu erreichen. Auf der Insel treffen sie Will wieder. Zwischen Jack, Will und Norrington entbrennt ein Kampf um den Schlüssel der Truhe. Pintel und Ragetti versuchen inzwischen, die Truhe zu stehlen, und werden dabei von Elizabeth verfolgt. Schließlich betritt Jones' Crew die Insel, um ebenfalls der Truhe und des Schlüssels habhaft zu werden. Norrington kann letztlich mit Jones' Herz flüchten und es später Lord Beckett übergeben, während Jack, Elizabeth, Will und der Crew die Flucht zur Black Pearl gelingt.
Um Jack zu töten, ruft Jones einen Riesenkraken, der die Black Pearl ins Meer ziehen soll. Da der Kampf gegen den Kraken aussichtslos scheint, beschließt die Besatzung, im Beiboot zu flüchten. Um eine Chance zur Flucht zu haben, küsst Elizabeth Jack und kettet ihn dabei fest, mit den Worten, dass der Kraken nur hinter ihm her sei. Während Jack mit der Black Pearl vom Riesenkraken ins Reich von Davy Jones hinabgezogen wird, um dort bestraft zu werden, gelingt der Crew die Flucht.
Die Besatzung kehrt zu Tia Dalmas Hütte zurück, wo sie von ihr erfahren, dass sie Jack wieder befreien können, indem sie in das Reich von Davy Jones segeln und Jack zurückholen. Dafür stellt sie ihnen den Piraten Barbossa zur Seite, der im ersten Teil von Jack erschossen wurde. weniger
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